国产PD-1疗效如何？国内外PD-1研究及临床数据大对比！

近年来，免疫疗法在肿瘤治疗领域逐渐兴起，免疫检查点PD-1抑制剂更是被誉为“抗癌神药”。自从2014年FDA首次批准PD-1抑制剂Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）、Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）后，截至2017年，国外共有5款PD-1抑制剂获FDA批准。

眼见着PD-1市场的日益火爆，国内各大药企也纷纷投入研究。5月7日，国内企业信达生物公布了PD-1单抗信迪利单抗（IBI308）用于治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤（cHL）治疗的关键性ORIENT-1研究的结果。该研究共入组96例复发或难治性cHL患者，是迄今为止中国入组人数最多的复发或难治性cHL研究。

96例患者24周的临床数据显示：信迪利单抗对复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者的客观缓解率达到了79.2%，而疾病控制率更是高达97.9%。这一数据的公布，为国内PD-1抑制剂的研发注入了一剂强心剂。

信达生物的信迪单抗注射液作为国内第一个申报上市的单抗，其申报之路也是曲折多难。2017年12月13日，信达生物首次向国家药监局提交申请，但由于某些未知原因，信达生物主动撤回其申请。直到今年4月19日，才再次递交信迪单抗注射液的上市申请，并迅速得到了CDE的受理。

国内PD-1抑制剂逐渐崛起

国药申请接踵而至，竞争激烈

国外PD-1抑制剂不断获批，我们国内的研究也如火如荼的进行着。同样，就在信达生物公布PD-1单抗信迪利单抗临床数据的同一天，基石药业也宣布，其公司自主研发的程序性死亡受体-1 (PD-1)抗体CS1003的I期临床试验已在澳大利亚Scientia临床研究中心(Scientia Clinical Research)完成首例患者给药。这是即CTLA-4单抗CS1002后，基石药业在澳大利亚进行的第二项临床试验。CS1003作为基石药业开发的一款针对PD-1的全长、全人源化免疫球蛋白G4 (IgG4) 单克隆抗体，目前已在临床前的体内试验中表现出良好的耐受性和有效性。

除基石药业外，目前我国共有8款国产PD-1/PD-L1抗体先后向FDA递交了新药临床试验（IND）的申请，包括前文提到的信达生物的信迪利单抗（获准直接进入II/III期）以及康宁杰瑞/思路迪的KN035、百济神州的BGB-A317、恒瑞的SHR-1316、复宏汉霖的HLX-10、丽珠单抗的LZM-009、君实生物的JS001和迈博斯的MSB2311。（详情请见：重磅！国产PD-1进入审批快车道！5月1日起这些进口抗癌药零关税！）

而在今年4月24日公布CDE最新公布的第二十八批拟纳入优先审评程序药品注册申请名单中，君实生物的特瑞普利单抗注射液（PD-1）、信达生物的信迪利单抗注射液（PD-1）和恒瑞医药的注射用卡瑞利珠单抗（PD-1）就位列榜单之中。

包括上述提到向FDA申请新药临床试验和获CDE快速审理的药物，国内共有超25款PD-1/PD-L1产品正在紧锣密鼓的进行研发。（详情请见：喜讯连连！国内CAR-T、PD-1单抗受理！国外肺癌一线药第三代靶向药、PD-1获优先评审资格！）国内PD-1/PD-L1药物正如雨后春笋般不断的萌芽和生长，在如此激烈的竞争下，不仅会加速国药的研发进程，同时也必将会引发新一轮的药品价格大战。无论是哪一种情况，对中国的患者来说都将是个好消息。

图片来源：（数据来源：米内网综合整理，统计国内临床试验情况）

国药疗效

说了这么多，那么这些国产的PD-1抑制剂到底效果如何呢？是否可与国外相媲美呢？笔者罗列了处于CDE最新公布的三种优先评审的PD-1抑制剂的临床数据：君实生物的特瑞普利单抗注射液（PD-1）、信达生物的信迪利单抗注射液（PD-1）和恒瑞医药的注射用卡瑞利珠单抗（PD-1）。

从数据上看，难治性的黑色素瘤、各种类型的淋巴瘤和具有中国特色的癌种：肺癌、胃癌、肝癌是目前国药临床试验的热门选手。此外，就癌种控制率和癌症有效率来看，国内的PD-1单抗药物和国外已上市的单抗疗效在伯仲之间，尤其是今日公开数据的信达生物，信迪利单抗效果显著，其癌症控制率和有效率都名列前茅。

但在面向大众前，国药仍需要更多、更大的临床数据做支撑，同时如何在保证疗效的同时，尽可能的减少药物的副作用，也是我们研究人员继续努力的目标。相信在国家政策的支持和广大科研人员的不断钻研下，我国PD-1抑制剂实现“弯道超车”将成为可能。

国外PD-1威力不减

说完了国产PD-1抑制剂的成果，让我们再把视线投向国际。正所谓知己知彼方能百战百胜，只能在充分了解国外PD-1的进展，时刻关注国际领先动态，才能更好更快的实现“弯道超车”。

目前FDA已批准五种PD-1抑制剂，分别是Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）、Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）；Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药），Avelumab（商品名Bavencio，简称B药），Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药）。其中最为火热的当属BMS的Opdivo和MSD的Keytruda，无论是单独使用还是联合化疗、手术或其他药物，其披露的临床数据都令人鼓舞，让广大癌症患者看到了希望。

在联合用药领域：

肾癌：

《柳叶刀》曾报道PD-1抑制剂Keytruda联合Axitinib在治疗肾癌中，总体癌症控制高达78%！其中肿瘤明显缩小比例达58%。此外，在本次实验中，在PD-L1表达大于1%的患者中，患者响应率高达66%，但是如果PD-L1表达低于1%，那么响应率则会降低3成，只有36%。（详情请见：肿瘤控制率达78%！PD-1联合用药显奇效 | 白泽专栏）

《NEJM》报道的Opdivo联合Ipilimumab对于肾癌一线药物舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）治疗晚期肾癌的临床数据中显示：Opdivo联合Ipilimumab组18个月的生存期达75%，客观缓解率为42%，完全缓解率为9%。而Sunitinib治疗晚期肾癌的18个月生存为60%，客观缓解率仅为27%，是Opdivo联合Ipilimumab的一半，而完全缓解率只有1%，与Opdivo联合Ipilimumab的9%相差甚远。（详情请见：《NEJM》最新：PD-1联合疗法全方位超越靶向药！肾癌晚期患者存活期大大延长 | 白泽专栏）

肺癌：

Opdivo联合Yervoy在治疗肺癌中，明显延长了患者无疾病进展的生存时间，疾病进展风险下降了42%；有效率从26.9%提高到了45.3%；患者的1年的无疾病进展生存率翻了3倍！同样的，更关键的一点是：无论肺癌是什么分型，PD-L1表达阳性还是阴性，这个结果都成立！（详情请见：权威发布！降低癌症死亡风险超51%！FDA批准免疫联合疗法治疗晚期肾癌！）

5月7号，美国FDA授予PD-L1抗体T药（atezolizumab）联合治疗，用于晚期非鳞非小细胞肺癌，一线治疗，获得优先评审资格，在入组的800名患者中，Tecentriq + Avastin + 化疗相比较于Avastin + 化疗显著延长了患者的中位生存期：从6.8个月提高到了8.3个月；与此同时疾病的进展风险降低了39%。（详情请见：重磅！PD-1获FDA优先审批！首款CAR-T产品适应症范围扩大！）

在单独用药领域：

非小细胞肺癌：

《JCO》上公布的Opdivo治疗晚期非小细胞肺癌患者5年平均生存率高达16%！使用标准剂量的患者5年生存率更是高达26%！（在免疫治疗出现前，晚期非小细胞肺癌患者5年生存率仅为5%，如果按照标准剂量来治疗，5年生存率将翻5倍以上！）而PD-L1表达强阳性的患者，5年生存率为43%，这意味着晚期非小细胞肺癌患者几乎有近一半的几率生存期超过5年！这是常规治疗不敢想象的治疗效果。（详情请见：癌症5年生存率增长420% ！PD-1长期随访数据公布！）

而在我们前几日发布：PD-1抑制剂最新进展！O药、K药哪家强？中更是提到Opdivo作为术前辅助治疗可缩小早期非小细胞肺癌肿瘤，并达到45%的响应率。62岁的吸烟患者在经四周的Opdivo注射后，其原发肿瘤缩小了35%！另一名78岁的女性吸烟患者在经治疗后，细胞切片显示肿瘤细胞消退了90%！

黑色素瘤：

同时，Keytruda在治疗晚期黑色素瘤中的效果也丝毫不逊色与Opdivo，与安慰剂相比，单独使用Keytruda治疗晚期黑色素瘤，患者一年的无复发生存率达到了75.4%,明显高于安慰剂组。在整个随访期间，Keytruda组与安慰剂组的复发或死亡风险比为0.57。即使用Keytruda组复发后死亡人数仅为安慰剂组的一半。

在过去的10年间，有关癌症为标题的文章增长超过300%，从2007年的28000篇增长到2017年的120000篇。在这期间，增长的不仅仅是患癌人数，更是抗癌的技术。ASCO发布的2018美国癌症进展年度报告指出，癌症的生存率正在不断提高，而国家政策和资金的支持将大大推动癌症治疗的发展。

PD-1/PD-L1抑制剂作为癌症治疗的新宠儿，无论是单用还联合其他药物在攻克癌症方面都为我们带来了足够多的惊喜，也让广大癌症患者看到了新的希望（后台回复PD-1，查看更多文章）